Anne-Karine Lapointe, Günther F. L. Hofbauer, Marc Anliker, Andreas Arnold, Isabelle Binet, Robert Hunger, Werner Kempf, Manuel Pascual, Francesco Pelloni, Andreas Serra, Emmanuel Laffitte

Recommandations suisses pour la prise en charge des cancers cutanés chez les patients transplantés d’organe

Rev Med Suisse 2010;6:854-859

Résumé

Ces dernières années, les patients transplantés d’organe (PTO) sont en augmentation. La longue immunosuppression a pour conséquence une augmentation des cancers cutanés, notamment des carcinomes spinocellulaires (CSC). Tout futur PTO devrait bénéficier de conseils sur la photoprotection et l’autoexamen ainsi que d’un dépistage précoce des cancers cutanés avant transplantation. Une fois transplanté, le patient devrait être vu annuellement par un dermatologue pour répéter les conseils de prévention et traiter les précancéroses et les carcinomes cutanés. La chirurgie précoce est le meilleur traitement des CSC. La réduction de l’immunosuppression, le switch pour un inhibiteur mTOR, de même que la chimioprévention par de l’acitrétine peuvent diminuer l’incidence de CSC. Le suivi dermatologique devrait être intégré dans la prise en charge des PTO.

Introduction

Ces trente dernières années, les progrès dans les techniques chirurgicales et l’immunosuppression ont permis à de plus en plus de patients de bénéficier de transplantations d’organe. Le rejet de greffe est prévenu par une immunosuppression combinée qui secondairement augmente le taux d’infections et de cancers. Les infections cutanées (par exemple papillomavirus) et les néoplasies (principalement les cancers cutanés non mélanocytaires) touchent la majorité des patients transplantés d’organe (PTO) durant leur vie de longue immunosuppression.1 L’augmentation du nombre de transplantations et de la survie des greffes implique que les besoins en soins dermatologiques soient de plus en plus importants. Afin de sensibiliser les dermatologues et les autres praticiens sur l’importance d’un suivi dermatologique chez les PTO, pour assurer une prise en charge rapide et efficace, plusieurs groupes de dermatologues ont récemment émergé, dont, en Suisse, le Swiss society for dermatology and venerology (SGDV) working group for organ transplantation. Récemment, des recommandations américaines, européennes2 et suisses,3 pour la prévention et le traitement des cancers cutanés chez les transplantés, ont été publiées dans le but d’aider les praticiens dans la prise en charge des PTO. Nous rappelons aujourd’hui les points principaux de ces recommandations dans le but de sensibiliser les praticiens aux complications cutanées liées à la transplantation au long cours.

Dépistage avant transplantation

Une consultation dermatologique est recommandée avant la transplantation pour examiner et/ou traiter une éventuelle maladie de peau, pour évaluer le risque de cancer cutané après transplantation et éduquer le patient à la prévention et à la détection précoce de cancers cutanés (tableau 1).4 L’anamnèse devrait comprendre l’exposition solaire cumulée, la fréquence des coups de soleil, l’anamnèse familiale pour des cancers cutanés et l’anamnèse personnelle pour verrues (anciennes ou présentes) à VPH (virus du papillome humain), kératose actinique (KA), maladie de Bowen (MB) et cancer cutané invasif, en particulier carcinome spinocellulaire (CSC), carcinome basocellulaire (CBC), mélanome, sarcome de Kaposi (SK) et carcinome de Merkel (CM). Il faut préciser s’il y a eu une immunosuppression préalable au long cours par des agents tels qu’azathioprine ou inhibiteurs de la calcineurine. Un antécédent de carcinome cutané est associé à un risque augmenté d’en développer d’autres après transplantation. Les facteurs de risque pour les cancers cutanés non mélanocytaires sont donnés dans le tableau 1. Un examen clinique complet, comprenant les muqueuses, doit être effectué. Des explications sur le rôle du soleil dans la carcinogenèse et des conseils sur la photoprotection (port d’habits et application d’écrans solaires) doivent être donnés. Les cabines UV sont à proscrire. La photothérapie devrait être évitée (par exemple prurit né­phrogène) pour limiter les dommages causés par les UV.

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Recommandations pour le dépistage avant transplantation

Anamnèse comprenant les facteurs de risques pour les cancers cutanés Phototype clair (Fitzpatrick I/II) Exposition solaire cumulée élevée avec dommages actiniques Anamnèse personnelle de KA, MB, CSC, CBC et/ou autres cancers cutanés Anamnèse familiale positive pour cancers cutanés Exposition préalable à des médicaments immunosuppresseurs (type et durée) Examen clinique Examen clinique complet, y compris muqueuses orales et anogénitales Traitement Traiter les KA, MB et verrues Exciser les cancers cutanés invasifs Education Photoprotection : – Eviction du soleil – Port d’habits – Ecrans solaires Eviter les cabines de bronzage Autoexamen mensuel, examen dermatologique annuel S’adresser à un dermatologue en cas de lésion nouvelle évolutive ou plaie qui ne guérit pas > 4 semaines Recommandations du dermatologue au médecin responsable de la transplantation Eviter la photothérapie Discuter si un patient est éligible pour la transplantation en cas de cancers cutanés Introduire une chimioprophylaxie par de l’acitrétine en cas de cancers cutanés Considérer une substitution par un inhibiteur de mTOR en cas de cancers cutanés KA : kératose actinique ; MB : maladie de Bowen ; CSC : carcinome spinocellulaire ; CBC : carcinome basocellulaire ; mTOR : cible de la rapamycine chez les mammifères.

Les verrues, les KA et les MB doivent être traitées avant la transplantation. La présence de KA doit faire augmenter la fréquence des consultations dermatologiques. Les cancers cutanés invasifs doivent être excisés chirurgicalement. Les CSC à haut risque devraient être discutés et nécessitent parfois une période d’observation avant transplantation. Le cancer de peau métastatique est généralement un critère d’exclusion pour la transplantation. Un antécédent de mélanome devrait être évalué en particulier si l’indice de Breslow est > 1mm et/ou que le diagnostic a été posé il y a moins de cinq ans.5,6

Éducation du patient : photoprotection et autoexamen

Le CSC est le cancer le plus fréquent chez le patient transplanté. Après l’immunosuppression, les UV sont les facteurs principaux responsables de la carcinogenèse cutanée. Tous les PTO devraient recevoir un enseignement sur leur risque augmenté de cancers cutanés, sur la photoprotection et l’autoexamen avant la transplantation et, ensuite, au minimun une fois par an.

L’enseignement devrait comprendre l’aspect clinique habituel d’une lésion cutanée bénigne et maligne. La protection UV est basée sur trois piliers : 1) l’éviction du soleil, particulièrement aux heures critiques (11 h 00-15 h 00) ; 2) le port d’habits à manches longues, de chapeau et de lunettes de soleil et 3) l’usage d’écran solaire (UVA et UVB) à haut indice de protection (+50).7 L’utilisation de cabines UV est proscrite.

Les patients devraient effectuer un autoexamen mensuel de la peau à la recherche de cancers cutanés ou de précancéroses. Toute nouvelle lésion qui ne guérit pas dans les quatre semaines mérite une évaluation dermatologique. De plus, chez les patients à haut risque (antécédents de CSC à haut risque, mélanome, maladie métastatique), un autoexamen des aires ganglionnaires est recommandé mensuellement.

Des informations écrites devraient être fournies pour renforcer le message oral.8

Prise en charge standard post-transplantation

Les PTO devraient être vus par un dermatologue une fois par an. La consultation doit comprendre l’anamnèse de nouvelles lésions cutanées, vérifier les connaissances du patient sur la photoprotection et l’autoexamen. Un examen cutané complet devrait être pratiqué, et en cas d’antécédents de cancers cutanés, inclure les aires ganglionnaires (y compris glande parotide).

Potentiellement dûs à l’effet anti-inflammatoire des immunosuppresseurs, les CSC invasifs peuvent être paucisymptomatiques et souvent sous-estimés. Les CSC invasifs et les lentigos malins peuvent progresser rapidement chez les PTO. Le patient doit être informé qu’il doit signaler à son médecin toute nouvelle tumeur. Le seuil du recours à la biopsie doit être bas afin d’exciser les cancers cutanés à un stade précoce. Les verrues peuvent être récalcitrantes et doivent être traitées de façon agressive. Le tableau 2 résume nos recommandations pour la fréquence des consultations chez le dermatologue.

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Recommandations pour les consultations dermatologiques chez les patients transplantés d’organe
CSC : carcinome spinocellulaire ; mTOR : cible de la rapamycine chez les mammifères.

Situation Fréquence Contenu typique Avant transplantation 1 fois • Anamnèse • Enseignement • Examen complet de la peau • Recommandations au médecin responsable de la transplantation Post-transplantation 1 fois par an • Enseignement • Examen complet de la peau CSC in situ (kératose actinique, maladie de Bowen) 1 fois tous les six mois • Enseignement • Examen complet de la peau • Traitement topique des champs de cancérisation Carcinogenèse cutanée légère (1 à 4 cancers cutanés non mélanocytaires par an) 1 fois tous les quatre à six mois • Enseignement • Examen complet de la peau • Traitement topique des champs de cancérisation • Excision chirurgicale des CSC invasifs Dans toutes les situations : échanger les informations et discuter de la prise en charge avec l’féquipe de transplantation et avec le médecin principal en charge du patient transplanté • Considérer les rétinoïdes systémiques • Informer le médecin responsable de la transplantation Carcinogenèse cutanée modérée (5 à 10 cancers cutanés non mélanocytaires par an) 1 fois tous les deux à quatre mois • Enseignement • Examen complet de la peau • Traitement topique des champs de cancérisation • Excision chirurgicale des CSC invasifs • Introduire les rétinoïdes systémiques • Informer le médecin responsable de la transplantation • Recommander de diminuer l’fimmunosuppression • Considérer une substitution par un inhibiteur de mTOR Carcinogenèse cutanée sévère (> 10 cancers cutanés non mélanocytaires par an) 1 fois tous les un à trois mois • Enseignement • Examen complet de la peau • Traitement topique des champs de cancérisation • Excision chirurgicale des CSC invasifs • Introduire les rétinoïdes systémiques • Informer le médecin responsable de la transplantation • Recommander de diminuer l’fimmunosuppression • Considérer une substitution par un inhibiteur de mTOR

Prise en charge des cancers cutanés

Carcinome in situ (kératose actinique et maladie de Bowen)

Le dépistage et le traitement précoces de ces lésions sont recommandés pour prévenir l’apparition de tumeurs invasives. Les KA typiques (hyperkératose et érythème) peuvent être traitées sans documentation histologique. Cependant, toute lésion douteuse, indurée, évolutive ou réfractaire doit faire l’objet d’une biopsie pour analyse histologique.
Les modalités de traitement sont résumées dans le tableau 3. Actuellement, il n’y a pas de données claires dans la littérature permettant de dire qu’un traitement est supérieur à un autre. D’une manière générale, des périodes de traitement plus longues, des applications plus fréquentes et des pansements occlusifs peuvent être nécessaires pour obtenir un succès thérapeutique par rapport à la population générale. Pour ne pas causer davantage de dommages sur l’ADN, la radiothérapie ne devrait pas être utilisée pour les carcinomes in situ chez les PTO et, si possible, évitée pour les CSC.

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Recommandations pour la prise en charge des carcinomes spinocellulaires primaires chez les patients transplantés d’organe

Situation Action Commentaire Traitement des CSC in situ et du champ de cancérisation • Cryothérapie 26 • 5-fluorouracile topique 27 • Imiquimod topique 28 • Photothérapie dynamique 29 • Curettage 30 • Electrocoagulation 30 • Eviter la radiothérapie • Dommage supplémentaire sur l’ADN, réponse inflammatoire atténuée • Biopsie pour reconnaître des CSC invasifs • Lésions palpables, réfractaires, croissantes Documenter les CSC invasifs 2 • Anamnèse de la lésion • Durée, vitesse de croissance, traitement préalable, douleur associée • Localisation et taille de la lésion • Histologie • Sous-type, différenciation, indice de Breslow, atteinte périneurale ou périvasculaire • Lésions cutanées satellites • Etat des ganglions lymphatiques • Examen clinique • Examen clinique complet • Y compris muqueuses Reconnaître les CSC moins agressifs • Taille de la tumeur • > 0,6 cm zone du « masque » de la face,* organes génitaux, mains, pieds ; > 1,0 cm joues, front, nuque, scalp ; > 2,0 cm : tronc, extrémités 2 • Croissance lente • Absence d’ulcération • Marges cliniquement bien délimitées • Absence de lésions satellites • Histologie • In situ, kératoacanthome, bien différencié, limité au derme papillaire, absence de neurotropisme et d’invasion périvasculaire Reconnaître les CSC agressifs à risque de croissance invasive, récidive ou métastase • CSC multiples • Cf. réf.2,31-34 • Taille de la tumeur • > 0,6 cm zone du « masque » de la face *, organes génitaux, mains, pieds ; > 1,0 cm joues, front, nuque, scalp ; > 2,0 cm : tronc, extrémités • Bords cliniquement mal délimités • Croissance rapide • Ulcération • Localisation sur la zone du masque de la face, le scalp, les organes génitaux, les doigts et sur les plans de fusion anatomiques • Survenue dans une cicatrice, sur une zone d’inflammation chronique ou sur un champ de radiothérapie préalable • Récidives après traitement préalable • Présence de lésions satellites • Histologie • Extension de la tumeur en profondeur dans le tissu sous-cutané, infiltration périneurale, périvasculaire ou intravasculaire, peu différenciée CSC : carcinome spinocellulaire. * La zone du masque comprend la zone centrale de la face : les paupières, les sourcils, le nez, les lèvres, le menton, la mandibule, les zones périorbitaire, préauriculaire et rétroauriculaire, les tempes et les oreilles.

Le champ de cancérisation fait référence à un concept de vastes surfaces de peau, lésées par le soleil, donnant naissance à des carcinomes cutanés in situ et invasifs de façon répétée. Le traitement précoce de ces champs peut ralentir l’émergence de tumeurs ultérieures. Les traitements souvent utilisés sont le 5-FU (fluorouracile) topique, l’imiquimod et la photothérapie dynamique (tableau 3).

Carcinomes spinocellulaires invasifs

L’excision est le traitement recommandé pour les CSC invasifs (y compris kératoacanthome). L’excision complète et précoce est la meilleure façon de prévenir d’éventuelles métastases, problème significatif chez les PTO. La chirurgie standard devrait respecter une marge de contrôle de 4 à 6 mm au-delà de l’érythème périlésionnel. La chirurgie micrographique de Mohs est recommandée pour des sites anatomiques où la conservation des tissus est souhaitée. Une fois qu’un CSC apparaît, les PTO doivent être vus à intervalles rapprochés (tableau 2). Le tableau 3 énumère les recommandations pour la prise en charge des CSC.

Carcinomes basocellulaires

Le traitement des CBC chez les PTO devrait être le même que pour la population générale, selon les recommandations.9 Pour les raisons évoquées ci-dessus, la radiothérapie n’est pas recommandée pour le CBC chez le PTO.

Mélanomes

L’incidence du mélanome chez le PTO est sujette à controverse. Comparée à la population générale, certains auteurs nient toute augmentation 10 alors que d’autres rapportent une augmentation de plus de huit fois.11 Une étude récente12 a montré un pronostic identique du mélanome chez les PTO par rapport aux patients contrôles non immunosupprimés. Une étude sur une plus grande série de cas de 2 mm de Breslow, elle a montré un pronostic moins bon chez le PTO que dans la population générale.13 Actuellement, nous recommandons la même prise en charge que pour les patients non transplantés.14,15 Le bénéfice à modifier l’immunosuppression dans le mélanome métastatique reste peu clair.

Sarcome de Kaposi

La variante iatrogène du sarcome de Kaposi (SK) est 400 à 500 fois plus élevée chez les PTO16 et survient chez 0,4% des PTO américains et européens,17,18 et chez 5,3% des PTO d’Arabie Saoudite.19 La prévalence du SK après la transplantation varie grandement en fonction de la prévalence de l’infection à l’herpès virus humain 8 (HHV8) dans la population générale. La plupart des cas de SK post-transplantation se développent à partir d’une réactivation virale. A cause de sa variabilité dans sa présentation clinique, le diagnostic de SK doit être recherché précocement par une biopsie. En cas de SK, la peau entière, muqueuses comprises, doit être examinée à la recherche d’autres lésions de SK. Des lésions multiples indiquent une probabilité élevée d’atteinte viscérale.20

La réduction de l’immunosuppression aboutit généralement à la résolution du SK iatrogène.21,22 Récemment, le maintien de l’immunosuppression en remplaçant l’inhibiteur de la calcineurine (ICN) par un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères – ITOR) s’est avéré efficace chez les transplantés rénaux avec résolution ou stabilisation du SK. En première intention, avec accord préalable de l’équipe de transplantation, nous recommandons, si cela est faisable, de remplacer l’ICN par un ITOR. Cette substitution a la plupart du temps été documentée chez le transplanté rénal et pourrait ne pas s’appliquer à l’ensemble des patients transplantés. En deuxième intention, nous recommandons la baisse de l’immunosuppression. Les modalités de traitements sont par ailleurs nombreuses et ont été revues de façon extensive.20

Types rares de cancers cutanés

Le carcinome de Merkel semble augmenté chez les PTO. D’autres cancers cutanés rares (par exemple lymphomes cutanés T et B) ont été rapportés. Cependant, ces tumeurs sont rares même chez les PTO et aucune recommandation particulière n’est donnée.

Choix et modification du régime immunosuppresseur

L’augmentation des cancers cutanés chez les PTO est surtout liée à l’immunosupression à long terme, nécessaire à la prévention du rejet de greffe. La réduction de l’immunosuppression devrait être considérée dans tous les cas de cancers cutanés récurrents ou agressifs, en particulier les CSC. Parmi les cancers cutanés chez le PTO, c’est pour le SK qu’il existe la meilleure preuve d’efficacité de la diminution de l’immunosuppression et peut donc être recommandée. Il existe probablement un bénéfice à diminuer l’immunosuppression dans les CSC. Ceci devrait être évalué en cas de carcinogenèse cutanée, modérée et sévère, et de CSC agressifs. Pour tous les autres cancers cutanés, la réduction de l’immunosuppression doit être considérée individuellement (risque/bénéfice).

Plusieurs médicaments immunosuppresseurs ont des effets promoteurs sur le cancer en raison de leur propriété immunosuppressive. La ciclosporine A (CsA) augmente le taux de TGFβ et VEGF qui potentiellement peut contribuer à la carcinogenèse cutanée. Les ITOR ont par contre montré des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo. L’ajout d’un ITOR au régime d’ICN ou la substitution de l’ICN par un ITOR diminue considérablement le taux de cancers cutanés.23 Ces observations doivent encore être validées par des études multicentriques qui sont en cours. Nos recommandations actuelles sont la substitution de l’ICA sur un ITOR chez tout SK, ou en cas de carcinogenèse modérée à sévère de CSC.

L’azathioprine (AZA) augmente la photosensibilité24 et sensibilise l’ADN des cellules aux UVA, expliquant le rôle de l’AZA dans la carcinogenèse cutanée.

Nous recommandons de remplacer l’AZA par un autre antimétabolite, tel que le mycophénolate mofétil chez les PTO avec des CSC à carcinogenèse modérée à sévère et pour qui la fonction du greffon est stable.

Chimioprévention systémique

L’acitrétine est un rétinoïde systémique qui a montré un bénéfice dans la prévention de CSC à la fois dans la population générale et dans le groupe à haut risque des PTO.25 L’introduction d’acitrétine est à considérer chez les PTO qui ont une fonction du greffon stable avec des CSC à carcinogenèse modérée à sévère, voire plus précocement dans des cas précis (CSC agressifs, champ de cancérisation étendu, porokératoses). L’acitrétine est donnée à long terme à une dose typique de 0,4 mg/kg, ou 25 mg/jour (Néotigason). L’observance thérapeutique est améliorée par une augmentation progressive de la dose. Les effets secondaires les plus fréquents, dose-dépendants sont la sécheresse des muqueuses et de la peau et la chute de cheveux, réversibles à la diminution de la dose ou à l’arrêt de l’acitrétine. Les transaminases devraient être contrôlées deux fois/semaine pendant les deux premiers mois puis tous les trois mois, les triglycérides et le cholestérol tous les trois mois.

L’association avec les tétracyclines, le méthotrexate ou les dérivés de la vitamine A est contre-indiquée. L’acitrétine est connue pour sa haute tératogénicité. Une contraception adéquate doit être débutée avant l’introduction et maintenue pendant deux ans après l’arrêt du traitement.

Soins intégrés

Le nombre de PTO qui expérimentent un événement indésirable cutané en relation avec la transplantation est en augmentation. Pour une prise en charge optimale, une collaboration étroite entre le dermatologue et l’équipe de transplantation est nécessaire. Le nombre croissant de PTO implique qu’à la fois les centres spécialisés pour la transplantation mais aussi les dermatologues à l’extérieur de ces centres soient concernés, car potentiellement amenés à suivre des PTO. L’objectif principal des soins intégrés est de communiquer au médecin en charge de la transplantation l’état actuel de la carcinogenèse chez un PTO donné. Il est crucial que la survenue du CSC ne soit pas considérée comme un événement isolé, mais plutôt comme le maillon d’une chaîne d’événements qui peut influencer certaines décisions telles que le choix de l’immunosuppression, l’introduction d’une chimioprévention ou une transplantation ultérieure.

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Abstract

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