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Claire-Anne Siegrist

Vaccinologie. Questions autour de la sécurité des vaccins adjuvantés contre la grippe A(H1N1)

Rev Med Suisse 2010;6:67-70

Résumé

Cet article aborde les interrogations de sécurité vaccinale qui ont traduit la méfiance de la population face aux vaccins contre la grippe A(H1N1) et ébranlé jusqu’aux professionnels : un développement vaccinal bâclé ? Des adjuvants trop puissants ? Du squalène et du mercure à la toxicité établie ? Des risques élevés de syndrome de Guillain-Barré ou de maladies autoimmunes ? Des décès et autres problèmes graves après vaccination ? En exposant les informations disponibles, ce manuscrit se demande si une communication scientifique de qualité aurait pu rassurer les professionnels de la santé et donc la population. Le nombre très élevé de questions adressées par les professionnels aux experts d’InfoVac (www.infovac.ch), et la gratitude exprimée, permettent de l’espérer.

Abstract

Introduction

L’actualité vaccinologique 2009 restera dans l’histoire comme marquée par les innombrables questions soulevées par la vaccination contre la grippe A(H1N1) et la prise en flagrant délit de nos difficultés à prévoir, à nous adapter à des données changeantes, à coordonner les décisions et les actions de nombreux acteurs et à communiquer des messages qui soient à la fois justes, intelligibles et applicables. En janvier 2010, la première vague pandémique est juste derrière nous – et il est encore trop tôt pour tirer les leçons de nos difficultés et de nos échecs. Mais il est déjà temps d’aborder les premières questions soulevées par la sécurité des vaccins contre la grippe A(H1N1) – dont nul ne sait quand elle reviendra. Cet article aborde les principales interrogations de sécurité vaccinale qui ont si clairement traduit la méfiance de la population et ébranlé jusqu’aux professionnels de la santé. Il questionne notre capacité à expliquer – lorsque le poids des peurs instinctives déborde les capacités de raisonnement scientifique.

Un développement vaccinal trop rapide pour ne pas être bâclé ?

En mai 2009, la question sur toutes les lèvres était de savoir si des vaccins contre la grippe A(H1N1) pourraient être développés en seulement quelques mois. En octobre 2009, une crainte souvent exprimée était qu’un développement aussi rapide ne pouvait qu’avoir été bâclé ! Il était facile d’expliquer que ces vaccins contre la grippe A(H1N1) ont été fabriqués dans les chaînes de production des vaccins contre la grippe saisonnière. En effet, mise en culture sur des œufs embryonnés, récolte, concentration, fragmentation, purification et inactivation des particules virales, mise en formulation, remplissage des flacons ou seringues, emballage et libération des lots ont été effectués selon les procédures validées depuis des années, sans supprimer le moindre contrôle de qualité. Les essais cliniques, qui incluent quelques centaines d’adultes pour les vaccins contre la grippe saisonnière, ont enrôlé des milliers de volontaires de tout âge. Leurs résultats, disponibles seulement après la période de vaccination contre la grippe saisonnière, ont été communiqués en temps réel aux autorités sanitaires chargées de l’homologation des vaccins et des recommandations d’utilisation.
Démontrer que ce développement vaccinal rapide n’avait conduit à aucun allégement des contrôles de qualité aurait-il rassuré une population méfiante ? Pas sûr. La même crainte de la nouveauté et d’un recul insuffisant était sur bien des lèvres lors du lancement de la vaccination contre le virus du papillome humain (VPH) en 2008 – alors que ces vaccins s’appuyaient sur un recul de développement de plus de dix ans ! Puisqu’un virus pandémique ne se répandra jamais assez lentement pour nous accorder le temps de la réflexion, le refus ou l’acceptation d’un vaccin pandémique dépendra toujours des informations préexistantes sur la sécurité de vaccins jugés semblables.

Des adjuvants trop puissants dont il fallait se méfier ?

Bien que la crainte de la nouveauté se soit largement exprimée dans des pays comme les Etats-Unis ayant fait le choix de vaccins traditionnels pour faciliter leurs campagnes, les adjuvants ont concentré les craintes, voire les fantasmes de ceux craignant un Big Bang immunitaire. La Suisse a fait très tôt le choix de vaccins adjuvantes – qui aurait pu être explicité. Nous aurions pu expliquer que les adjuvants pallient l’absence des signaux de danger des vaccins qui ne contiennent plus que des antigènes purifiés. Nous aurions pu montrer que les adjuvants MF59 (Focetria, Celtura) et AS03 (Pandemrix) sont des lipides qui forment une emulsion «huile dans eau», attirant au site d’injection les globules blancs spécialisés (monocytes ou cellules dendritiques) capables de capturer les antigènes vaccinaux et de les transporter vers les ganglions de drainage.1,2 Aurait-il été rassurant de dire que ces formulations lipidiques ne contiennent pas d’immuno-activateur et que leur effet est essentiellement local ?3 Qu’ils agissent localement, comme une infection locale (otite, angine ou infection de plaie), sans effet sur d’autres antigènes vaccinaux donnés en même temps à un autre site d’injection4 et donc sans induire une activation immunitaire non spécifique incontrôlée ? Ces informations, forcément techniques, auraient-elles pu être comprises et contribuer ainsi à rassurer l’ensemble des professionnels de la santé ?

Du squalène à la réputation sulfureuse ?

Le choix de vaccins adjuvantés contre la grippe A était un choix rationnel : leur concentration antigénique réduite augmente les capacités mondiales de production, l’émulsion antigénique permet d’induire des réponses vaccinales plus intenses et donc prolongées, de les élargir à des virus dont la dérive génétique est inévitable,5-7 et de permettre la protection de ceux dont les compétences immunitaires sont diminuées par l’âge, la maladie ou les traitements immunosuppresseurs.8 Les antigènes de la grippe étant instables en sels d’aluminium, les industriels ont testé d’innombrables molécules avant de choisir le squalène. Présent dans les plantes (olives, céréales) et produit par les animaux (des poissons aux mammifères y compris l’humain) comme intermédiaire de la synthèse du cholestérol, vendu comme supplément alimentaire biologique, ce lipide d’origine naturelle (foie de requins d’élevage) semblait avoir toutes les qualités requises – y compris pour la communication.

C’était sans compter sur la réputation sulfureuse du squalène dans les milieux opposés aux vaccins, qui ont vite brandi le souvenir d’une petite étude ayant suggéré un lien entre les symptômes présentés par des vétérans américains (syndrome de la Guerre du Golfe), l’administration de vaccins contre l’anthrax adjuvantes par le squalène et la présence d’anticorps anti-squalène.9 Aurait-il été rassurant de démontrer que cette étude initiale avait été formellement démentie,10 que les anticorps anti-squalène sont fréquents et non induits par les adjuvants comme le MF5911 et que les vaccins américains contre l’anthrax incriminés ne contenaient même pas de squalène ?12

Des risques élevés de guillain-barré après vaccination contre la grippe a(H1N1) ?

Un autre spectre souvent évoqué a été celui de voir la vaccination contre la grippe dite porcine déclencher d’innombrables cas de syndrome de Guillain-Barré (SGB). L’incidence du SGB est de une à trois personnes pour 100 000 par année, selon l’âge, le sexe et la population.13 En 1976, la vaccination contre un virus de grippe porcine suspect de pouvoir déclencher une pandémie a été associée à un surrisque de SGB (un à trois cas supplémentaires sur 100 000 vaccinés).14 Ces personnes avaient reçu un vaccin à virus entier (sans adjuvant ajouté !) fabriqué en urgence par l’armée américaine. Nul ne sait aujourd’hui si le virus de 1976 (mimétique moléculaire ?) ou l’utilisation par l’armée américaine d’œufs contaminés par Campylobacter jejuni, une bactérie fréquemment associée au SGB, ont été à l’origine de ces complications vaccinales ayant fait plus de victimes que le virus de 1976.

Aurait-il été possible d’expliquer que si le risque de récidive d’une telle complication vaccinale n’était pas nul, il était bien inférieur à celui d’un SGB après une infection grippale ? L’incidence du SGB est effectivement très fortement augmentée (au moins de quinze à vingt fois) dans les semaines qui suivent un syndrome grippal.15 Au contraire, il est difficile de mettre en évidence un effet déclencheur par la vaccination contre la grippe saisonnière : les risques vaccinaux les plus élevés sont estimés à environ un cas par million de personnes vaccinées, soit bien moins qu’après une infection grippale !15,16 Cette différence de risque relatif entre infection et vaccination n’étonne pas les experts puisque l’effet activateur de vaccins inactivés, essentiellement local et transitoire, est bien faible comparé à celui d’une infection virale généralisée. Or, même une forte inflammation locale (plaie infectée, abcès, otite, angine, etc.) ne suffit pas à déclencher un SGB.

Des risques accrus de maladies autoimmunes après vaccination contre la grippe A(H1N1) ?

La peur qu’une vaccination ne déclenche une maladie auto-immune, alimentée par une décennie de polémiques en France autour des risques de sclérose en plaques après vaccination contre l’hépatite B, a ressurgi particulièrement fortement autour de l’utilisation de vaccins adjuvantés.

Au moment d’établir des recommandations pour de nouveaux vaccins, les études analysant leur tolérance (ou leur efficacité) chez les patients avec une maladie chronique ne sont jamais disponibles. Tant que ces études n’ont pas été réalisées, il n’est possible ni de quantifier ce risque, ni de l’exclure. La décision vaccinale initiale s’appuie donc sur la compréhension des risques relatifs de déclenchement d’une maladie auto-immune par une vaccination, comparés aux risques de la maladie à prévenir. Les données de sécurité vaccinale obtenues avec les vaccins adjuvantés contre la grippe saisonnière étaient rassurantes. Par exemple, une méta-analyse de 64 études ayant inclus plus de 20 000 personnes vaccinées par des vaccins grippe adjuvantés par MF59 n’a montré aucune augmentation de l’incidence des maladies auto-immunes (0,71 vs 0,67 pour 1000). 17 De même, aucun signal de sécurité vaccinale n’a été généré par la distribution de plus de 45 millions de doses de vaccins adjuvantés par MF59 depuis 1997. Les données précliniques avaient confirmé l’effet activateur local et transitoire de ces vaccins adjuvantés, et la difficulté extrême à induire une maladie auto-immune par une stimulation vaccinale. Enfin, la mise sur pied d’une pharmacovigilance intensive dans de très nombreux pays permettait de compter sur l’identification précoce d’un risque éventuel.
Les traitements immunosuppresseurs diminuent les défenses immunitaires et augmentent les risques de complications virales ou bactériennes. D’autre part, une infection virale comme la grippe provoque une forte activation immunitaire qui peut déclencher une poussée de maladie auto-immune, comme une sclérose en plaques.18 Au contraire, les vaccins inactivés contre la grippe saisonnière n’ont pas été identifiés comme responsables de ces poussées – et protègent du risque d’exacerbation lié à la grippe.18 La comparaison des risques de la grippe et de la vaccination sont donc clairement en faveur de la vaccination, y compris en cas de maladie auto-immune préexistante.

Des sels de mercure neurotoxiques ?

Les autorités responsables de la sécurité des vaccins exigent la présence d’un conservateur dans les flacons multi-doses. Le thiomersal (éthyl-mercure) est la substance la plus efficace contre les contaminations, la plus souvent utilisée dans le monde entier, et donc la mieux étudiée. Contenu dans les vaccins à de faibles concentrations, accusé d’être la cause de l’autisme ou de troubles neurologiques, il a été lavé de tout soupçon par les études scientifiques.19 En Suisse, la disponibilité de vaccins mono-doses (Focetria, Celtura), donc sans thiomersal, destinés aux femmes enceintes et aux jeunes enfants, a limité l’ampleur de la polémique autour du mercure. Il est permis de craindre que l’acceptation de leur vaccination aurait pu être encore plus difficile…

Et pourtant, des problèmes graves ont été rapportés après vaccination contre la grippe A(H1N1) !

C’est vrai. La pharmacovigilance intensive mise en place a été notifiée de 67 décès (au 27 novembre 2009) après une vaccination.20 De quoi alimenter de nombreux blogs, sans pour autant surprendre les experts ni les autorités («There is no indication that the vaccine contributed to these death»20) : lorsqu’une grande partie de la population est concernée par une intervention, tout ce qui arrive à cette population continue en effet de survenir – juste avant ou juste après cette intervention. Du simple fait des coïncidences, une «vaccination virtuelle» – sans injection et donc sans aucun effet secondaire – est inévitablement suivie d’un nombre d’autant plus élevé de problèmes de santé que ceux-ci sont fréquents. Une étude récente a ainsi démontré que dans un contexte de vaccination contre une grippe pandémique, 21 cas de syndrome de Guillain-Barré, 83 névrites optiques et de nombreux décès inexpliqués surviendraient inévitablement dans les six semaines après la vaccination virtuelle de dix millions de personnes.13 Ce rappel n’a pas suffi : de nombreuses voix ont par exemple demandé l’interruption immédiate de la campagne de vaccination française après l’annonce (au Journal de 20 heures!) de la survenue d’un syndrome de Guillain-Barré chez une professionnelle de la santé. On apprenait par la suite que même ce diagnostic avait été infirmé…

Dans une société où l’information est immédiatement accessible mais sans hiérarchisation de qualité et où le jeu des médias est de faire s’exprimer des avis contraires, il est difficile de déterminer l’impact potentiel d’une communication de qualité qui a tant manqué. Peut-on postuler qu’elle aurait rassuré la majorité des professionnels de la santé, ce maillon essentiel de la gestion d’une pandémie ? Le nombre extrêmement élevé de questions sur la vaccination adressées par les professionnels de la santé inscrits à Info Vac (www.infovac.ch) – obligeant à dédoubler les experts de garde pour garantir une réponse rapide –, l’explosion de la fréquentation des pages web dédiées à la grippe H1N1 et les messages de gratitude reçus après chaque bulletin d’information «spécial grippe H1N1» permettent de l’espérer.

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[*] à lire [**] à lire absolument

Abstract

Contact auteur(s)

Claire-Anne Siegrist, Centre de vaccinologie et d’immunologie néonatale
HUG et Faculté de médecine
1211 Genève 14
Claire-Anne.Siegrist@unige.ch